Началом истории Собора можно по праву считать 25 января 1741 года. В зимнюю ночь на это число произошло знаменательное событие, положившее начало строительству Спасо-Преображенского Собора. Цесаревна Елизавета Петровна, дочь Петра I, прибыла со своими приближенными и единомышленниками к казармам Преображенского полка, расквартированного неподалеку от Литейного двора. В съезжей избе она обратилась к гвардейцам с краткой речью, прося поддержать ее права на престол, который был «беззаконно похищен» у нее правительницей Анной Леопольдовной.

Вместе с офицерами и гренадерами Елизавета Петровна направилась в Зимний дворец, где совершила бескровный государственный переворот и взошла на российский престол. Спустя две недели, уже будучи Императрицей, она посетила гвардейский полк и повелела выстроить на месте съезжей избы каменный трехпридельный храм в память об этом событии.

9 июня 1743 года сама Императрица заложила здание по проекту архитектора Михаила Земцова. После его смерти в том же году строительными работами руководил Трезини, внесший изменения в проект. Три года спустя началась внутренняя отделка, и 5 августа 1754 года архиепископ Сильвестр в присутствии Елизаветы Петровны освятил барочный по стилю собор одного из самых знаменитых полков императорской России.

В первоначальном проекте Трезини во внешнем облике собора формы общеевропейского барокко сочетались с традиционным русским пятиглавием. Пятиглавие, вышедшее из употребления в начале XVIII века, вновь стало активно использоваться в храмах елизаветинского времени, и, вероятно, Спасо-Преображенский собор был первым петербургским пятиглавым храмом. Однако позднее русский национальный характер здания был усилен – согласно указу Елизаветы Петровны, главы были переделаны в луковичную форму, характерную для русских храмов XVII века.

Внутреннее убранство собора также претерпело изменения. Иконостас был выполнен не по первоначальному проекту Трезини, а по эскизу Франческо Растрелли московскими мастерами Кобылинскими. Образа для иконостаса написал известный художник Мина Колокольников.

После пожара 1825 года, уничтожившего первоначальное здание собора, архитектор Василий Стасов восстановил храм, придав ему строгий ампирный облик. К освящению обновленного собора в 1829 году император Николай I подарил ценные богослужебные предметы из драгоценных камней и металлов. Для нового четырехъярусного иконостаса образа писали видные академики того времени.

В последующие годы интерьеры собора продолжали украшаться росписями, а в ограде была возведена часовня с витражами. Важную страницу истории собора составляют многочисленные военные реликвии и трофеи, связанные с ратными подвигами русской армии. Ограда вокруг храма была выполнена из турецких пушек, отбитых у противника в ходе русско-турецкой войны 1828-1829 годов при осаде крепостей Варны, Силистрии и других. В самом соборе хранились знамена, бунчуки, ключи от завоеванных крепостей, а также личные вещи российских императоров - мундиры, сабли.

Спасо-Преображенский собор, тесно связанный с историей лейб-гвардии Преображенского полка и всей русской гвардии, сохранил свои интерьеры практически без изменений до наших дней, благодаря тому, что не закрывался даже в годы гонений на Церковь. Это уникальный памятник архитектуры и истории, овеянный славой ратных побед и династических традиций Российской империи.